成功案例

 成功案例     |      2019-10-29 12:24

  原標題:【疑難案例】PFS18個月!結直腸癌患者重度治療反複複發,維莫非尼單藥力挽狂瀾,再進展示KRAS突變,精選化療方案再緩12個月!

  患者60歲老年男性,在2005年診斷爲Ⅲ期結腸癌,進行了右半結腸切除術,後接受6個周期的奧沙利鉑爲基礎的輔助治療。2007年,患者出現單一的腹部轉移,進行了手術切除。3年後,又查出有肺部的寡轉移,再次對轉移竈進行切除。

  2012年,複查腹部又出現了一個巨大再轉移竈,並有不適症狀。針對轉移竈,患者接受了氟尿嘧啶+伊立替康的全身化療、進行了手術和局部的放療。但是幾個月後,患者就出現了劇烈的腹痛,CT顯示腹部複發,且伴有骨轉移。

  鑒于各類治療都已經用的差不多,醫生束手無策情況下,對腹壁的轉移竈進行了基因檢測。結果顯示,具有BRAF V600E的突變。醫生立即爲患者使用BRAF抑制劑維莫非尼 960mg ,每天2次。

  用藥幾天後,患者的腹痛就有所緩解,CA 19-9水平繼續下降,6周內從6293 u/ml 降到1120 u/ml,用藥18周時檢測,已降至207 u/ml。

  最終維莫菲尼爲患者維持了18月多的無進展生存期(耐藥時間),直至2015年2月再次複發。

  此次複發後,醫生再次爲患者進行了重複活檢並進行基因檢測,神奇的是,患者出現了新的基因突變:KRAS-G12R。患者隨後進行了FOLFOX方案+貝伐單抗治療。並有維持了12個月的療效。

  1.此次患者病程較長,經曆了手術、化療、放療、靶向治療等各類治療。而前期出現了多次孤立轉移病竈,均以單獨手術切除處理方式順利解決。這也是結直腸癌治療的一個特點,經常會出現局部或肝部的轉移,如數目不多,可局部處理。錯期手術甚至與原發病竈同期手術。患者朋友們多注意。

  2.基因檢測對此例患者的成功長生存,起到了很大的作用。BRAFV600E的發現使得通過維莫非尼治療後獲得了18個月的PFS,耐藥後出現KRAS突變可選擇了化療+貝伐單抗而非西妥昔昔單抗的用藥,又獲得了12個月的PFS。

  3. BRAFV600E是多個癌種的致癌基因,在結直腸癌中占10%左右。維莫菲尼對此類突變患者療效很好,但對于結直腸癌的BRAFV600E突變在既往研究中,對單藥BRAF抑制劑的療效並不是很出色,目前推薦的方案一般是聯合,如維莫非尼+西妥昔單抗+伊立替康或者BRAF抑制劑+MEK抑制劑+西妥昔單抗(BEACON研究),有效率可達40%以上。該例患者單藥維莫菲尼單藥即可獲得如此好的療效,也是非常令人驚喜的。

  4.目前對于BRAF抑制劑耐藥的原因也進行了大量機制研究,數據顯示,以下變化介導耐藥:KRAS或NRAS的繼發突變、 BRAF V600E/K基因擴增、BRAF非V600位點的改變、MEK1/2突變、以及非MAPK通路的改變等。這些繼發改變會重新激活該通絡的過度活化。而此患者在18月後進展查出KRAS G12R的突變。

  5.KRAS也是結腸癌中的常見的致癌基因,占50%左右。突變位點長發生在12和13號熱點區。80%的發生在12號外顯子 (主要是 G12D和 G12V) , 15%發生在13號外顯子 (主要是 G13D)。其他突變還發生在61號外顯子、146號和154號,占5%左右。對于KRAS的突變,傳統上獲得的治療經驗是不能使用EGFR的單抗如西妥昔單抗,因此在化療聯合靶向的選擇上以貝伐單抗爲合適選擇。今年ASCO出現了AMG510這樣的新藥,對于KRAS G12C有很好的療效。也是我們未來的希望。

  這一案例的展示,體現了一位結腸癌患者百折不屈的治療曆程,現代基因技術及藥物快速發展爲他帶來的一次又一次生存機會,相信,隨著醫藥科研的發展,這樣的案例將是常態。發起基于基因檢測+新藥新方案支撐下的向疑難腫瘤治療的挑戰!

  (2)歡迎醫生、患者朋友投稿疑難性胃腸道腫瘤病例,專家點評網絡衆集解決思路